Пост и рак: молекуларни механизми и клиничка примена

by Д-р Алекс Хименез | Постот

Алесио Ненциони, Ирин Кафа, Салваторе Кортелино Валтер Д. Лонго

Апстракт | Ранливоста на клетките на ракот од лишување од хранливи материи и нивната зависност од специфични метаболити се појавуваат белези на карцином. Диетите за постот или имитирањето на постот (FMD) доведуваат до широки промени во факторите на раст и нивото на метаболити, создавајќи околини кои можат да ја намалат способноста на клетките на ракот да се прилагодат и да преживеат и со тоа да ги подобрат ефектите на терапиите со карцином. Покрај тоа, постот или FMD ја зголемуваат отпорноста кон хемотерапија во нормални, но не и клетки на карцином и промовираат регенерација во нормални ткива, што може да помогне во спречување на штетни и потенцијално опасни по живот несакани ефекти на третманите. Додека постењето е тешко толерирано од страна на пациентите, и животните и клиничките студии покажуваат дека циклусите на нискокалорични FMD се изводливи и се тотално безбедни. Во тек се неколку клинички испитувања за проценка на ефектот на постот или на FMD врз несаканите ефекти од појава на третман и врз исходите од ефикасност. Предлагаме дека комбинацијата на FMD со хемотерапија, имунотерапија или други третмани претставува потенцијално ветувачка стратегија за зголемување на ефикасноста на третманот, спречување на стекнување на отпор и намалување на несаканите ефекти.

Факторите поврзани со начинот на исхрана и начинот на живот се клучни детерминанти на ризикот од развој на рак, при што одредени видови на рак се повеќе зависни од навиките во исхраната од другите19. Во согласност со оваа идеја, се проценува дека дебелината учествува со 14% до 20% од целата смртност поврзана со карцином во САД Држави7, да доведе до упатства за исхрана и физичка активност за намалување на ризикот од развој рак6. Покрај тоа, имајќи ја предвид склоноста на клетките на ракот, но не и на нормалните ткива, да не се покоруваат на сигналите против растот (поради онкогени мутации) 10 и нивната неспособност правилно да се прилагодат на условите на постот 11,12, постои зголемен интерес за можноста дека одредени диети ограничени на калории, исто така, може да станат составен дел во превенцијата од рак и, можеби, во третманот на рак како средство за зголемување на ефикасноста и подносливоста на антиканцерогените агенси11 13.

И покрај тоа што во изминатата деценија бевме сведоци на невидени промени и извонреден напредок во третманот со карцином 14,15, останува клучна потреба за поефикасно и, веројатно, куративни пристапи за тумори но исто така, и исто толку важно, за стратегии за намалување на несаканите ефекти од третманите со карцином 15,16. Прашањето на несакани ефекти при појава на третман (TEAEs) е една од клучните пречки во медицинската онкологија 15,16. Всушност, многу пациенти со карцином доживуваат акутни и / или долготрајни несакани ефекти на третмани со карцином, за кои може да бидат потребни хоспитализација и агресивни третмани (како што се антибиотици, хематопоетски фактори за раст трансфузија на крв) и длабоко влијаат на нивниот квалитет на живот (на пример, хемотерапија предизвикана периферна невропатија) 16. Така, ефективните стратегии за намалување на токсичноста се гарантираат и се очекува да имаат поголеми медицински, социјални и економски влијанија15,16.

Постот ги принудува здравите клетки да влезат во бавна поделба и високо заштитен режим што ги штити од токсични навреди добиени од антиканцерогени лекови при чувствителност на различни видови на клетки на ракот на овие терапевтици11,12,17. Ова откритие подразбира дека единечна интервенција во исхраната може потенцијално да помогне во решавањето на различни и подеднакво важни аспекти на терапијата со карцином.

Во оваа статија за мислење, разговараме за биолошката причина за користење на диети за постери или имитирање на постери (FMDs) за тапи чаеви, но исто така и за спречување и лекување на карцином. Ние, исто така, ги илустрираме резултатите од овој експериментален пристап 18,19 и објавените и тековните клинички студии во кои се применува пост или FMD кај пациенти со карцином.

Системски и мобилен одговор на постот

Постот доведува до промени во активноста на многу метаболички патеки поврзани со префрлување во режим способен да генерира енергија и метаболити користејќи јаглеродни извори ослободени првенствено од масно ткиво и делумно од мускулатура. Промените во нивото на циркулирачките хормони и метаболити се претвораат во намалување на поделбата на клетките и метаболички активности на нормални клетки и на крајот ги штити од хемотерапевтски навреди 11,12. Клетките на ракот, непочитувајќи ги наредбите против раст, диктирани од овие услови на гладување, можат да имаат спротивен одговор на нормалните клетки и затоа се чувствителизираат на хемотерапија и други терапии за рак.

Системски одговор на постот

Одговорот на постот делумно е оркестриран од циркулирачките нивоа на гликоза, инсулин, глукагон, хормон за раст (GH), IGF1, глукокортикоиди адреналин. За време на почетната пост-апсорптивна фаза, која обично трае 6-24 часа, нивоата на инсулин почнуваат да паѓаат, а нивото на глукагон се зголемува, промовирајќи распаѓање на резервите на гликоген во црниот дроб (кои се исцрпуваат по околу 24 часа) и последователно ослободување на гликоза за енергија.

Глукагон и ниско ниво на инсулин, исто така, го стимулираат распаѓањето на триглицеридите (кои најмногу се чуваат во масното ткиво) во глицерол и слободни масни киселини. За време на постот, повеќето ткива користат масни киселини за енергија, додека мозокот се потпира на гликоза и на кетонски тела произведени од хепатоцити (кетонските тела можат да се произведат од ацетил-CoA генериран од масна киселина? -Оксидација или од кетогени аминокиселини). Во кетогената фаза на постот, кетонските тела достигнуваат концентрации во милимоларниот опсег, обично започнувајќи по 2 3 дена од почетокот на постот. Заедно со глицерол и аминокиселини добиени од маснотии, телата на кетонот гориваат глуконеогенезата, која го одржува нивото на гликоза во концентрација од приближно 4mM (70mg на dl), што најмногу го користи мозокот.

Глукокортикоиди и адреналин, исто така, придонесуваат за насочување на метаболичките прилагодувања кон постот, помагајќи во одржување на нивото на шеќер во крвта и стимулирање на липолизата 20,21. Имено, иако постот може барем привремено да ги зголеми нивото на GH (за да се зголеми глуконогенезата и липолизата и да се намали периферната навлегување на гликоза), постот го намалува нивото на IGF1. Покрај тоа, во услови на пост, биолошката активност IGF1 е делумно ограничена со зголемување на нивото на протеинот за врзување на факторот на раст сличен на инсулин 1 (IGFBP1), кој се врзува за циркулацијата на IGF1 и ја спречува неговата интеракција со соодветниот рецептор на површината на клетките22.

Конечно, постот ги намалува нивото на циркулирачкиот лептин, хормон претежно направен од адипоцити кој го инхибира гладот, а притоа ги зголемува нивото на адипонектин, со што се зголемува дефект на масни киселини23,24. Така, како заклучок, карактеристиките на системскиот одговор на цицачите на постот се ниско ниво на гликоза и инсулин, високи нивоа на тела на глукагон и кетон, ниско ниво на IGF1 и лептин и високи нивоа на адипонектин.

Клеточен одговор на постот

Одговорот на здравите клетки на постот е еволутивно зачуван и дава заштита на клетките, а барем кај моделните организми се покажа дека го зголемува животниот век и здравјето 12,22,25-31. IGF1 сигнализација каскадата е клуч сигнализација патека вклучена во посредување на ефектите од постот на клеточно ниво. Под нормална исхрана, потрошувачката на протеини и зголеменото ниво на аминокиселини ги зголемуваат нивоата на IGF1 и ја стимулираат активноста на AKT и mTOR, а со тоа ја зголемуваат синтезата на протеините. Обратно, за време на постот, се намалуваат нивоата на IGF1 и низводно сигнализирање, со што се намалува инхибицијата на AKT кај факторите на транскрипција кај цицачите FOXO и им се дозволува на овие фактори на транскрипција да ги трансактивираат гените, што доведува до активирање на ензими како хем оксигеназа 1 (HO1), супероксид дисмутаза ( СОД) и каталаза со антиоксидантни активности и заштитни ефекти32 34. Високите нивоа на гликоза ја стимулираат протеината киназа А (PKA) сигнализација, што негативно го регулира главниот сензор за енергија АМП активиран протеин киназа (АМПК) 35, што, пак, го спречува изразувањето на факторот на транскрипција на отпорност на стрес протеин за реакција на ран раст 1 (EGR1) (Msn2 и / или Msn4 во квасец) 26,36 .

Постот и добиената рестрикција на гликоза ја инхибираат PKA активноста, ја зголемуваат активноста на AMPK и ја активираат EGR1 и со тоа се постигнуваат ефекти на заштитни клетки, вклучително и оние во миокардот 22,25,26. И на крај, постот и ФМД (види подолу за нивниот состав), исто така, имаат способност да промовираат регенеративни ефекти (Рамка 1) со молекуларни механизми, од кои некои се вмешани во рак, како што се зголемена автофагија или индукција на активност на сиртуин 22,37 49 .

Диететски пристапи кај FMD на рак

Диететските пристапи засновани на пост кои се истражуваат поопширно во онкологијата, и предклинички и клинички, вклучуваат пост на вода (апстиненција од сите јадења и пијалоци, освен вода) и ФМД 11,12,17,25,26,50 60 (Табела 1) Прелиминарните клинички податоци покажуваат дека може да биде потребен пост од најмалку 48 часа за да се постигнат клинички значајни ефекти во онкологијата, како што се спречување на оштетување на ДНК на здрави ткива предизвикано од хемотерапија и помагање во одржување пациентот квалитетот на животот за време на хемотерапијата52,53,61.

Сепак, повеќето пациенти одбиваат или имаат потешкотии во завршувањето на постот на вода, а потенцијалните ризици од недостаток на продолжени калории и микроелементи се поврзани со тоа, тешко е да се оправдаат. ФМД се медицински дизајнирани режими на исхрана многу нискокалорични (т.е. обично помеѓу 300 и 1,100 килокалории на ден), шеќери и протеини кои создаваат многу ефекти на постот само во вода, но со подобра усогласеност на пациентот и намален ризик за исхрана 22,61,62, 3 За време на ФМД, пациентите обично добиваат неограничени количини на вода, мали, стандардизирани делови чорби од зеленчук, супи, сокови, шипки со ореви и билни чаеви, како и додатоци на микроелементи. Во клиничка студија на 5 месечни циклуси на 1-дневен ФМД кај генерално здрави субјекти, диетата беше добро толерирана и ги намали маснотиите на трупот и вкупните телесни масти, крвниот притисок и нивоата на IGF62. Во претходните и тековните онколошки клинички студии, постот или ФМД обично се администрираат на секои 3 4 недели, на пример, во комбинација со режими на хемотерапија, а нивното времетраење се движи помеѓу 1 и 5 дена52,53,58,61,63 68 . Важно е дека во овие студии не се пријавени никакви сериозни несакани дејства (ниво G3 или погоре, според Критериумите на заеднички терминологии за несакани настани) 52,53,58,61.

Кетогена исхрана

Кетогените диети (КД) се режими на исхрана кои имаат нормална содржина на калории, маснотии и малку јаглени хидрати 69,70. Во класичен КД, односот помеѓу тежината на маснотијата и комбинираната тежина на јаглени хидрати и протеини е 4: 1. Забелешка, FMD-овите се исто така кетогени затоа што имаат висока содржина на маснотии и имаат можност да предизвикаат значителни покачувања (? 0.5 ​​mmol на литар) во нивото на циркулирачките кетонски тела. Кај луѓето, КД може исто така да ги намали нивоата на IGF1 и инсулин (за повеќе од 20% од основните вредности), иако на овие ефекти влијаат нивото и видовите јаглехидрати и протеини во исхраната71. КД може да го намали нивото на гликоза во крвта, но тие нормално остануваат во рамките на нормалниот опсег (т.е.> 4.4 mmol на литар) 71.

Забележително, КД може да бидат ефикасни за спречување на зголемување на гликозата и инсулинот што обично се јавува како одговор на инхибитори на PI3K, што беше предложено да се ограничи нивната ефикасност72. Традиционално, КД се користат за лекување на огноотпорна епилепсија, главно кај деца69. Кај моделите на глувци, КД индуцираат антиканцерогени ефекти, особено кај глиобластом70,72 86. Клиничките студии покажуваат дека КД веројатно немаат значителна терапевтска активност кога се користат како единечни агенси кај пациенти со карцином и сугерираат дека потенцијалните придобивки од овие диети треба да се бараат во комбинација со други пристапи, како што се хемотерапија, радиотерапија, антиангиогени третмани, инхибитори на PI3K FMDs72,73.

KD беа пријавени да имаат невропротективни ефекти во периферните нерви и во хипокампусот 87,88. Сепак, останува да се утврди дали КД имаат и прогенеративни ефекти слични на постот или ФМД (Рамка 1) и дали КД може да се користат и за заштита на живите цицачи од токсичноста на хемотерапијата. Забележително, регенеративните ефекти на постот или ФМД се зголемуваат со прекинување од режимот на одговор на глад, што вклучува распаѓање на клеточните компоненти и смрт на многу клетки, и периодот на повторно хранење, во кој клетките и ткивата се подложени реконструкција22. Бидејќи КД не присилува да влезе во режим на глад, не промовира голем распад на интрацелуларните компоненти и ткива и не вклучува период на регенерација, тие веројатно нема да предизвикаат тип на координирана регенерација забележана при повторување на ФМД.

Ограничување на калории

Додека хроничното ограничување на калориите (ЦР) и диетите со дефицит на специфични аминокиселини се многу различни од периодичниот пост, тие споделуваат со постот и со ФМД повеќе или помалку селективно ограничување на хранливите материи и тие имаат антиканцерогени ефекти 81,89 112. ЦР обично вклучува хронично 20-30% намалување на внесот на енергија од вообичаениот внес на калории што ќе му овозможи на поединецот да одржува нормална тежина113,114. Тој е многу ефикасен во намалувањето на кардиоваскуларните фактори на ризик и појавата на карцином кај организмите-модели, вклучително и приматите108,109,114.

Сепак, ЦР може да предизвика несакани ефекти, како што се промени во физичкиот изглед, зголемена чувствителност на студ, намалена сила, неправилности во менструацијата, неплодност, губење на либидото, остеопороза, побавно зараснување на раните, опсесија со храна, раздразливост и депресија. Кај пациенти со карцином, постојат значителни грижи дека може да ја влоши неухранетоста и дека неизбежно ќе предизвика прекумерно губење на чистата телесна маса18,113 116. ЦР ги намалува нивоата на гликоза во крвта на гладно, иако тие остануваат во рамките на нормалниот опсег114. Кај луѓето, хроничниот CR не влијае на нивото на IGF1 освен ако не се спроведе и умерено ограничување на протеините117.

Студиите покажуваат дека со намалувањето на сигнализацијата на mTORC1 во клетките на Paneth, CR ја зголемува нивната функција на матични клетки и дека исто така ги штити резервните цревни матични клетки од оштетување на ДНК118,119, но не е познато дали про-регенеративните ефекти во другите органи исто така се избираат со CR. Така, достапните податоци сугерираат дека постот и FMD-те создаваат метаболички, регенеративен и заштитен профил кој е различен и веројатно посилен од оној што го добиваат КД или ЦР.

Пост и ФМД во терапија: Ефекти врз нивото на хормони и метаболит

Многу од промените во нивото на циркулирачките хормони и метаболити, кои обично се забележуваат како одговор на постот, имаат можност да извршат антитуморни ефекти (што е, намалено ниво на гликоза, IGF1, инсулин и лептин и зголемено ниво на адипонектин) 23,120,121 и / или да си дозволат заштита на здрави ткива од несакани ефекти (што е, намалено ниво на IGF1 и гликоза). Бидејќи кетонските тела можат да ги инхибираат хистон деацетилазите (HDACs), зголемувањето предизвикано од кетонски тела може да помогне во забавување на растот на туморот и да промовира диференцијација преку епигенетските механизми122.

Сепак, се покажало дека ацетоацетатот на кетонот го забрзува, наместо да го намалува, растот на одредени тумори, како што се меланомите со мутиран BRAF123. Оние промени за кои постои најсилен доказ за улогата во корисните ефекти на постот и ФМД против ракот се намалувањето на нивото на IGF1 и гликозата. На молекуларно ниво, постот или ФМД ги намалуваат интрацелуларните сигнални каскади, вклучително и IGF1R AKT mTOR S6K и cAMP PKA сигнализацијата, ја зголемуваат автофагијата, им помагаат на нормалните клетки да го издржат стресот и го промовираат антиканцер имунитетот 25,29,56,124

Отпорност на диференцијален стрес: Зголемена толеранција на хемотерапија

Некои ортолози од онкогени квасец, како што се Ras и Sch9 (функционален ортолог на цицачи S6K), се во состојба да ја намалат отпорноста на стрес кај организмите на моделот 27,28. Покрај тоа, мутациите што ги активираат IGF1R, RAS, PI3KCA или AKT, или кои инактивираат PTEN, се присутни во поголемиот дел од човечки карциноми 10. Заедно, ова доведе до хипотеза дека гладта ќе предизвика спротивни ефекти кај ракот наспроти нормалните клетки во однос на нивната способност да издржат клеточни стресори, вклучително и хемотерапевтика. Со други зборови, гладта може да доведе до диференцијал отпорност на стрес (DSR) помеѓу нормалните и клетките на ракот.

Според хипотезата на ДСР, нормалните клетки реагираат на глад со регулирање на биогенезата и / или склопувачките гени поврзани со пролиферацијата, што ги принудува клетките да влезат во режим на самоодржување и ги штити од штетата предизвикана од хемотерапија, радиотерапија и други токсични агенси. Спротивно на тоа, во клетките на ракот, овој режим на самоодржување е спречен преку онкогени промени, кои предизвикуваат конститутивна инхибиција на патеките на одговор на стрес 12 (слика 1). Во согласност со моделот DSR, краткотрајно гладување или бришење на прото-онкоген хомолози (тоа е, Sch9 или Sch9 и Ras2) зголемена заштита на Saccharomyces cerevisiae од оксидативен стрес или лекови против хемотерапија до 100 пати во споредба со клетките од квасец кои ја изразуваат конститутивно активната онкогена колега Ras2val19.

Слични резултати се добиени во клетките на цицачи: изложеност на медиум со низок гликоза ги заштитува примарните клетки на глувчето од токсичност од водород пероксид или циклофосфамид (прооксиданс хемотерапевтски), но не ги заштити глувците, стаорецот и човечкиот глиом и клеточните линии на ракот на глувчето, стаорецот и човекот. Во согласност со овие забелешки, 2-ден постот ефикасно го зголеми опстанокот на глувци третирани со ептозид со голема доза во споредба со глувци кои не постат и го зголеми опстанокот на невробластом алографско носење глувци споредени со глувци кои не постат со тумор, 12.

Последователните студии открија дека намалената сигнализација на IGF1 како одговор на постот ги штити примарните глија и неврони, но не и клетките на глиома и невробластом, од циклофосфамид и од про-оксидативни соединенија и ги штити ембрионалните фибробласти на глувчето од доксорубицин29. Глувци со црн дроб со дефицит на IGF1 (ЛИД), трансгенски животни со условно бришење на генот на црниот дроб Igf1, што покажува 70-80% намалување на циркулирачките нивоа на IGF1 (нивоа слични на оние што се постигнуваат со 72-часовен пост кај глувци) 29,125, беа заштитени од три од четири тестирани лекови за хемотерапија, вклучително и доксорубицин.

Студиите за хистологија покажаа знаци на срцева миопатија предизвикана од доксорубицин само кај контролни глувци третирани со доксорубицин, но не и кај LID глувци. Во експериментите со животни кои носат меланом третирани со доксорубицин, не е забележана разлика во однос на прогресијата на болеста помеѓу глувците од контролата и ЛИД, што укажува на тоа дека клетките на ракот не биле заштитени од хемотерапија со намалени нивоа на IGF1. Сепак, повторно, ЛИД глувците кои носат тумор покажаа извонредна предност на преживување во споредба со контролните животни поради нивната способност да ја издржат токсичноста на доксорубицин29. Така, генерално, овие резултати потврдија дека намалувањето на регулацијата на IGF1 е клучен механизам со кој постот ја зголемува толеранцијата на хемотерапија.

И инхибиторите на дексаметазон и mTOR се користат во третманот на рак, или заради нивната ефикасност како антиеметици и антиалергиски (тоа е, кортикостероиди) или за нивно антитуморни својства (тоа е, кортикостероиди и mTOR инхибитори). Сепак, една од нивните главни и често ограничувачки несакани ефекти е хипергликемија. Во согласност со поимот дека се зголемува глукозата cAMP PKA сигнализација ја намалува отпорноста на токсичност на хемотерапевтските лекови 12,26,126, и дексаметазон рапамицин ја зголемува токсичноста на доксорубицин кај кардиомиоцитите на глувчето и глувците26. Интересно беше можно да се врати таквата токсичност со намалување на циркулирачките нивоа на гликоза преку инјекции на пост или инсулин 26.

Овие интервенции ја намалуваат активноста на PKA додека ја зголемуваат активноста на AMPK и со тоа се активира EGR1, што укажува на тоа дека сигнализацијата cAMP PKA посредува во ДСР предизвикана од постот преку EGR1 (ул. 26). EGR1 исто така промовира изразување на кардиопротективни пептиди, како што се атријален натриуретичен пептид (ANP) и натриуретичен пептид од типот Б (BNP) во срцевото ткиво, што придонесува за отпорност на доксорубицин. Понатаму, постот и / или ФМД може да ги заштитат глувците од кардиомиопатија предизвикана од доксорубицин со зајакнување на автофагијата, што може да го промовира клеточното здравје со намалување на производството на реактивни видови кислород (РОС) преку елиминирање на дисфункционалните митохондрии и со отстранување на токсичните агрегати.

Покрај намалувањето на индуцираната токсичност од хемотерапија во клетките и зголемувањето на преживувањето на глувците третирани со хемотерапија, циклусите на пост предизвикуваат регенерација на коскената срцевина и спречуваат имуносупресија предизвикана од циклофосфамид на начин поврзан со PKA и поврзан со IGF1. Така, привлечните претклинички резултати укажуваат на потенцијал на постот и ФМД за да се зголеми толеранцијата на хемотерапија и да се избегнат поголеми несакани ефекти. Бидејќи првичните клинички податоци даваат дополнителна поддршка на овој потенцијал, овие претклинички студии градат силно образложение за проценка на ФМД во рандомизирани клинички испитувања со ТЕАЕ како примарна крајна точка.

Сензибилизација на диференцијалниот стрес: Зголемување на смртта на клетките на ракот

Ако се користат самостојно, повеќето интервенции во исхраната, вклучително и постот и FMD, имаат ограничени ефекти против прогресијата на ракот. Според хипотезата за диференцијална сензибилизација на стресот (DSS), комбинацијата на пост или FMD со втор третман е многу поперспективна11,12. Оваа хипотеза предвидува дека, додека клетките на ракот се во можност да се прилагодат на ограничените концентрации на кислород и хранливи материи, многу видови на клетки на карцином не се во можност да извршат промени што би овозможиле опстанок во недостаток на хранливи материи и токсични средини генерирани од комбинацијата на постот и хемотерапијата на пример Рани експерименти во карцином на дојка, меланом клетките на глиома откриле парадоксно зголемување на изразот на гените поврзани со пролиферацијата или на геногенезата на рибозом и гени собранието како одговор на постот11,12. Ваквите промени беа проследени со неочекувано активирање на АКТ и СХНУМКК, склоност да се генерираат оштетувања на РОС и ДНК и сензибилизација до лекови кои влијаат на ДНК (преку DSS) 11.

Сметаме дека таков несоодветен одговор на клетките на ракот на променетите состојби, вклучително и намалување на нивото на IGF1 и глукоза предизвикано од постот или FMD, како клучен механизам во основата на антитуморни својства на овие диететски интервенции и нивната потенцијална корисност за раздвојување на ефектите од антиканцерогени третмани врз нормалните наспроти малигните клетки11,12 (слика 1). Во согласност со хипотезата за ДСС, периодичните циклуси на гладување или на ФМД се доволни за да се забави растот на многу видови на тумор клетки, кои се движат од цврсти туморски клеточни линии до клетки на лимфоидна леукемија, во глувчето и што е најважно, за сензибилизација на клетките на ракот до хемотерапевтски, радиотераписки и инхибитори на тирозин киназа (ТКИ) 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Со намалување на достапноста на гликоза и зголемување на оксидацијата на масни киселини, постот или ФМД исто така може да промовираат премин од аеробна гликолиза (варбург ефект) во митохондријална оксидативна фосфорилација во клетките на ракот, што е неопходно за одржување на растот на клетките на ракот во најсиромашна хранлива средина 50 (Слика 2). Овој прекинувач доведува до зголемено производство на РОС11 како резултат на зголемена митохондријална респираторна активност и исто така може да вклучува намалување на мобилниот редокс потенцијал како резултат на намалена синтеза на глутатион од гликолиза и пат на пентозен фосфат50. Комбинираниот ефект на зголемување на РОС и намалената антиоксидативна заштита го зголемуваат оксидативниот стрес кај клетките на ракот и ја зголемуваат активноста на хемотерапевтиката. Особено, бидејќи високата гликолитичка активност демонстрирана од производството на високо-лактат предвидува агресивност и метастатска склоност кај неколку типови на карцином129, анти-варбуршките ефекти на постот или ФМД имаат потенцијал да бидат особено ефективни против агресивни и метастатски карциноми.

Освен промена во метаболизмот, постот или FMD предизвикуваат други промени што можат да промовираат DSS во клетките на ракот на панкреасот. Постот ги зголемува нивото на изразување на рамнотежен нуклеозиден транспортер 1 (ENT1), транспортер на гемцитабин преку плазматската мембрана, што доведува до подобрена активност на овој лек128. Во клетките на рак на дојка, постот предизвикува SUMO2-посредувана и / или SUMO3-посредувана модификација на REV1, ДНК-полимераза и p53-врзувачки протеин127. Оваа модификација ја намалува способноста на REV1 да го инхибира p53, што доведува до зголемена транскрипција на про-апоптотски гени со посредство на p53 и, на крајот, до смрт на клетките на ракот (Слика 2). Постот, исто така, ја зголемува способноста на вообичаените администрирани TKI да го запрат растот на клетките на ракот и / или смртта со зајакнување на MAPK сигналната инхибиција и, со тоа, блокирање на експресија на генот зависен од факторот на транскрипција, но исто така и со намалување на внесувањето на гликоза2.

Конечно, постот може да го регулира рецепторот на лептин и неговиот низводно сигнализација преку протеинскиот домен 1 PR / SET (PRDM1) и со тоа да го инхибира започнувањето и да ја смени прогресијата на акутните лимфобластични Б-клетки и Т-клетки леукемија (СИТЕ), но не и од акутен миелоид леукемија (АМЛ) 55. Интересно, независна студија покажа дека претходниците на Б-клетките покажуваат состојба на хронично ограничување на гликозата и резервите на енергија наметнати од факторите на транскрипција PAX5 и IKZF1 (уп. 130). Мутациите во гените што ги кодираат овие два протеини, кои се присутни во повеќе од 80% од случаите на СИЛ пред-Б-клетки, се покажа дека го зголемуваат внесувањето на гликоза и нивото на АТП. Сепак, реконституирањето на PAX5 и IKZF1 во preB-ALL клетките доведе до енергетска криза и пропаѓање на клетките. Земено заедно со претходната студија, оваа работа покажува дека СИТЕ може да бидат чувствителни на ограничувањето на хранливите материи и енергијата што се наметнува со постот, што е можеби добар клинички кандидат за тестирање на ефикасноста на постот или ФМД.

Забележително, веројатно е дека многу типови на канцерогени клетки, вклучително и AML29, можат да стекнат отпор заобиколувајќи ги метаболичките промени наметнати од постот или FMD, можност што дополнително се зголемува со метаболичката хетерогеност што карактеризира многу видови на рак129. Така, главна цел за блиска иднина ќе биде идентификување на видовите на рак кои се најмногу подложни на овие режими на исхрана со помош на биомаркери. Од друга страна, кога се комбинираат со стандардни терапии, постот или ФМД ретко резултирале во стекнување на резистенција кај моделите на рак на глувци, а отпорноста кон постот во комбинација со хемотерапија е исто така невообичаена во студиите in vitro, подвлекувајќи ја важноста на идентификување на терапиите кои, кога се комбинираат со ФМД, резултираат во потентни токсични ефекти против клетките на ракот со минимална токсичност за нормалните клетки и ткива 11,17,50,55 57,59,124.

Засилување на имунитет на антитумур од страна на постот или ФМД

Неодамнешните податоци сугерираат дека постените или FMD сами по себе, и во поголема мера кога се комбинираат со хемотерапија, предизвикуваат проширување на лимфоидни прогенитори и промовираат тумор имунолошки напад преку различни механизми25,56,60,124. FMD го намали изразот на HO1, протеин кој дава заштита од оксидативно оштетување и апоптоза, во клетките на ракот in vivo, но регулирано изразување на HO1 во нормалните клетки124,131. Намалувањето на регулацијата на HO1 во клетките на ракот посредува во хемосензибилизацијата предизвикана од ФМД со зголемување на ЦИТ + + цитотоксичност зависна од лимфоцити, инфилтрирачки во тумор, што може да биде олеснето со намалена регулација на регулаторните Т-клетки8 (слика 124). Друга студија, која ја потврди способноста на постот или ФМД и ЦР миметици за подобрување на антиканцер имуно-надзор, подразбира дека антиканцерогените ефекти на постот или ФМД може да се однесуваат на компетентни за автофагија, но не и недостаток на автофагија, 2. Конечно, неодамнешната студија за постот на алтернативен ден во траење од 56 недели во модел на рак на дебело црево на глувче покажа дека, со активирање на автофагијата во клетките на ракот, постот го регулира изразот на ЦД2 ​​и како резултат на тоа се намалува производството на имуносупресивен аденозин од клетките на ракот73. На крајот на краиштата, се покажа дека намалувањето на регулацијата на ЦД60 ​​преку постот спречува пренасочување на макрофагите кон М73 имуносупресивен фенотип (слика 2). Врз основа на овие студии, привлечно е да се шпекулира дека ФМД може да бидат особено корисни наместо или во комбинација со инхибитори на имунолошки контролен пункт2, вакцини против рак или други лекови што поттикнуваат антитуморни имунитет, вклучително и некои конвенционални хемотерапевтици133.

Антиканцер диети во модели на глувци

Генерално, резултатите од претклиничките студии за постот или ФМД кај модели на рак на животни, вклучително и модели за метастатски карцином (Табела 2), покажуваат дека периодичниот пост или ФМД постигнуваат плејотропни антиканцерогени ефекти и ја потенцираат активноста на хемотерапевтиците и ТКИ додека вршат заштитни и регенеративни ефекти во повеќе органи22,25. За да се постигнат истите ефекти без пост и / или ФМД, потребно е прво да се идентификуваат, а потоа да се користат повеќе ефикасни, скапи и често токсични лекови и веројатно ќе биде без предност да се предизвика здрава заштита на клетките. Забележително е дека во најмалку две студии постот во комбинација со хемотерапија се покажа како единствена интервенција способна да постигне или целосни регресии на тумор или долгорочно преживување во конзистентен дел од третираните животни 11,59

Хроничните КД исто така покажуваат а тумор ефект на одложување на растот кога се користи како монотерапија, особено во модели на глувци со рак на мозок 77,78,80 82,84,134. Глиомите кај глувците одржувани на хроничен КД имаат намален израз на хипоксија маркер јаглеродна анхидраза 9 и хипоксија-индуциран фактор 1?, Намалена активација на нуклеарен фактор-Б и намален израз на васкуларен маркер (т.е. рецептор на васкуларниот ендотел на факторот на раст 2 матрикс металопротеиназа 2 и виментин) 86. Во интракранијален глушец модел на глиома, глувците кои биле хранети со КД, се зголемиле реактивни на тумор вродени и адаптивни имунолошки одговори кои првенствено биле со посредство на ЦД8 + Т-клетки79. Се покажа дека КД ја подобрува активноста на карбоплатин, циклофосфамид и радиотерапија кај глиома, карцином на бели дробови модели на глувци со невробластом73 75,135. Покрај тоа, една неодамнешна студија покажува дека КД може да биде многу корисен во комбинација со инхибитори на PI3K72. Со блокирање на инсулин сигнализација, овие агенси промовираат дефект на гликоген во црниот дроб и спречуваат навлегување на гликоза во скелетниот мускул, што доведува до минливо хипергликемија и до компензаторно ослободување на инсулин од панкреасот (феномен познат како „инсулин повратна информација“). За возврат, ова се подигне во нивоа на инсулин, што може да се пролонгира, особено кај пациенти со инсулинска резистенција, повторно го активира PI3K mTOR сигнализација in тумори, со тоа силно ограничувајќи ја користа од инхибиторите на PI3K. Се покажа дека КД е многу ефикасна во спречувањето на повратни информации од инсулин како одговор на овие лекови и силно ја подобрува нивната антиканцерогена активност кај глувчето. Конечно, според студијата во моделот на кахексија предизвикана од тумор на глувци (тумори MAC16), КД може да помогнат во спречување на губење на маснотии и масни телесни маси кај пациенти со карцином 85.

ЦР ја намали туморигенезата кај генетските модели на рак на глувци, моделите на глувци со спонтана туморегенеза и канцерогени индуцирани модели на глувци, како и кај мајмуните 91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Спротивно на тоа, една студија покажа дека CR од средната возраст всушност ја зголемува инциденцата на неоплазми во плазма клетките кај глувците C57Bl / 6. Меѓутоа, во истата студија, ЦР исто така го продолжи максималниот животен век за приближно 139%, а забележаното зголемување на инциденцата на карцином се припишува на зголемената долговечност на глувците подложени на ЦР, возраста на која лого на тумор глувци кои биле подложени на ЦР починале и процентот на лого на тумор глувци кои биле подложени на CR што починал. Така, авторите заклучиле дека ЦР веројатно ги одложува промоцијата и / или прогресијата на постојните лимфоидни карциноми. Мета-анализа споредувајќи хронична CR со наизменична CR во однос на нивната способност да спречат карцином кај глодари заклучи дека наизменичното CR е поефикасно кај генетски дизајнираните модели на глувци, но е помалку ефикасно кај хемиски индуцирани модели на стаорец 90. ЦР се покажа дека забавува тумор раст и / или да се прошири опстанокот на глувчето кај различни модели на глувци од карцином, вклучително и карцином на јајници и панкреасот 140,94 и невробластома 81.

Уште поважно, ЦР ја подобри активноста на антиканцерогено лекување кај повеќе модели на карцином, вклучително и активност на антиИГФХНУМХР антитело (гранитумаб) против карцином на простата 1, циклофосфамид против клетки на невробластома XXUMUM и автоматско инхибиција кај ксенографите на HRAS-G141Vtransformed емоцијални бебиња на бубрег Сепак, ЦР или КД во комбинација со антиканцерогени терапии се чини дека се помалку ефикасни од постот. Студијата за глувци открила дека, за разлика од постот сам, ЦР само не бил во можност да го намали растот на субкутано расте ГЛКНУМКС глиоми на глувчето и дека, пак, за разлика од краткотрајниот пост, ЦР не ја зголеми активноста на цисплатинот против поткожното 135T12 дојка тумори100. Во истата студија, постот се покажа и како поефикасен од ЦР и КД при зголемување на подносливоста на доксорубицин26. Иако постот или FMD, CR и KD веројатно делуваат и модулираат преклопување сигнализација патишта, постот или FMD веројатно влијаат на ваквите механизми на потрастичен начин за време на интензивна акутна фаза со максимално траење од неколку дена.

Тогаш, фазата на повторување може корист закрепнување на хомеостазата на целиот организам, но исто така ги активираат и оживуваат механизмите кои можат да промовираат препознавање и отстранување на тумор и ги регенерираат здравите клетки. ЦР и КД се хронични интервенции кои се во можност само умерено да го потиснат хранливиот пат, што е можно без да достигнат одредени прагови потребни за подобрување на ефектите на антиканцерогените лекови, притоа наметнувајќи голем товар и честопати прогресивно слабеење. ЦР и КД како хроничен режим на исхрана кај пациенти со карцином е тешко да се спроведат и најверојатно носат ризици по здравјето. CR веројатно ќе доведе до сериозно губење на чистата телесна маса и намалување на стероидните хормони и евентуално имунолошка функција142. Хроничните KD се исто така поврзани со слични, иако помалку сериозни несакани ефекти 143. Така, периодичните циклуси на постот и FMD кои траат помалку од 5 дена, применети заедно со стандардни терапии, имаат голем потенцијал за подобрување на третманот со карцином, додека ги намалуваат неговите несакани ефекти. Имено, ќе биде важно да се проучи ефектот на комбинацијата на периодични FMD, хронични KD стандардни терапии, особено за третман на агресивни карциноми како што е глиом.

Постот и FMD во превенција од карцином

Епидемиолошки студии и студии кај животни, вклучувајќи мајмуни108,109,144, и луѓето даваат поддршка на идејата дека хроничниот ЦР и периодичното постење и / или ФМД може да имаат превентивни ефекти од рак кај луѓето. Како и да е, ЦР не може да се примени во општата популација заради проблеми со усогласеноста и можните несакани ефекти 115. Така, додека препораките за храна врз основа на докази кои претпочитаат (или да се избегнуваат) како и препораките за начин на живот за да се намали ризикот од карцином стануваат воспоставени6,8,9,15, целта сега е да се идентификуваат и, можеби, да се стандардизираат добро толерираните, периодични режими на исхрана со ниски или без несакани ефекти и проценете ја нивната ефикасност за превентивно рак во клиничките студии.

Како што беше дискутирано порано, циклусите на FMD предизвикуваат дерегулација на IGF1 и гликоза и регулирање на тела IGFBP1 и кетонски клетки, кои се промени слични на оние предизвикани од самото постење и се биомаркери на постот на реакција22. Кога глувци C57Bl / 6 (кои спонтано се развиваат) тумори, првенствено лимфоми, како што стареат) се хранеле со ваков FMD за 4 дена двапати месечно со почеток на средна возраст и рекламна либетум диета во периодот помеѓу циклусите на FMD, инциденцата на неоплазми е намалена од приближно 70% кај глувци кои биле на контрола диета до приближно 40% кај глувци во групата FMD (целокупно намалување на 43%) 22. Покрај тоа, FMD го одложи за повеќе од 3 месеци појава на смртни случаи поврзани со неоплазма, а бројот на животни со повеќе абнормални лезии беше повеќе од три пати поголем во контролната група отколку кај глувците FMD, што покажува дека многу тумори кај FMD глувците биле помалку агресивни или бенигни.

Претходната студија за пост-дневна постот, која се изведуваше кај глувци со средна возраст за вкупно 4 месеци, исто така откри дека постот ја намалил инциденцата на лимфом, доведувајќи ја од 33% (за контролни глувци) до 0% (во постот животни) 145, иако заради краткото траење на студијата не е познато дали овој режим на постење го спречил или едноставно го одложувал тумор почеток Понатаму, постот на друг ден наметнува 15 дена месечно целосен пост само со вода, додека во експериментот FMD опишани погоре глувците беа ставени на диета која обезбедуваше ограничена количина на храна само 8 дена месечно. Кај луѓето, 3 циклуси на 5-дневно FMD еднаш месечно се покажаа дека ја намалуваат абдоминалната дебелина и маркерите на воспаление, како и IGF1 и нивото на гликоза кај субјекти со покачено ниво на овие маркери62, што укажува дека периодична употреба на FMD потенцијално би можела да има превентивни ефекти за рак поврзани со дебелина или воспаление, но и други видови на рак кај луѓето, како што е прикажано за глувци22.

Затоа, ветувачките резултати на претклиничките студии во комбинација со клиничките податоци за ефектот на FMD врз факторите на ризик за поврзани со стареење заболувања, вклучително и карцином 62, даваат поддршка на идните рандомизирани студии на FMD како можна ефикасна алатка за спречување на рак, како и други поврзани со стареење хронични состојби, кај луѓето.

Клиничка примена во онкологијата

Објавени се четири физибилити студии за постот и FMD кај пациенти кои се подложени на хемотерапија, објавени од денес52,53,58,61. Во серија случаи на 10 пациенти дијагностицирани со различни видови на карцином, вклучувајќи рак на дојка, простата, јајници, матка, белодробни и езофагеални, кои доброволно постеле до 140 часа пред и / или до 56 часа после хемотерапија, не предизвикани поголеми несакани ефекти со самото постење, освен глад и светлост, беа пријавени58. Оние пациенти (шест) кои биле подложени на хемотерапија со и без пост, пријавиле значително намалување на замор, слабост и гастроинтестинални несакани дејства додека постеле. Покрај тоа, кај оние пациенти кај кои може да се процени прогресијата на ракот, постот не спречил намалување на волуменот на туморот или кај маркерите на туморот, предизвикани од хемотерапија. Во друга студија, 13 жени со HER2 (познати и како ERBB2) негативни, стадиум II / III карцином на дојка кои примаат нео-адјувантен таксоцер, адриамицин и циклофосфамид (TAC) хемотерапија беа рандомизирани за побрзо (само за вода) 24 часа пред и по почетокот на хемотерапија или до исхраната според стандардните упатства52.

Краткотрајниот пост беше добро толериран и го намали падот на просечниот број на еритроцити и тромбоцити 7 дена по хемотерапија. Интересно, во оваа студија, нивото на? -H2AX (маркер на оштетување на ДНК) е зголемено за 30 минути по хемотерапија кај леукоцити од не-посни пациенти, но не и кај пациенти кои постеле. Во ескалација на дозата на постот кај пациенти подложени на платино-базирана хемотерапија, 20 пациенти (кои примарно биле третирани од рак на уротелија, јајници или дојка) биле рандомизирани да постат 24, 48 или 72 часа (поделено како 48 часа пред хемотерапија и 24 часа по хемотерапија) ) 53 Исполнети се критериумите за изводливост (дефинирани како три или повеќе од шест субјекти во секоја група кои трошат 200kcal на ден за време на брзиот период без вишок токсичност). Токсичности поврзани со постот секогаш биле оценувани 2 или подолу, најчест е замор, главоболка вртоглавица. Како и во претходната студија, намаленото оштетување на ДНК (како што е откриено со анализа на кометата) кај леукоцити од субјекти кои постеле барем 48 часа (во споредба со субјекти кои постеле само 24 часа) исто така може да се открие во ова мало испитување. Покрај тоа, беше документиран и незначителен тренд кон помала оценка 3 или неутропенија на одделение 4 кај пациенти кои постеа за 48 и 72 часа наспроти оние кои постеа само 24 часа.

Неодамна, беше спроведена рандомизирана клиничко испитување на кросовер, проценувајќи ги ефектите на FMD врз квалитетот на животот и несаканите ефекти на хемотерапијата кај вкупно 34 пациенти со карцином на дојка или јајници61. ФМД се состоеше од дневно внес на калории од <400kcal, првенствено од сокови и чорби, почнувајќи од 36-48 часа пред почетокот на хемотерапијата и трае до 24 часа по завршувањето на хемотерапијата. Во оваа студија, ФМД спречи намалување на квалитетот на животот предизвикано од хемотерапија и исто така го намали заморот. Повторно, не беа пријавени сериозни несакани дејства на ФМД. Неколку други клинички испитувања на ФМД во комбинација со хемотерапија или со други видови на активни третмани се во тек во американските и европските болници, пред се кај пациенти на кои им е дијагностициран карцином на дојка или простата 63,65-68. Овие се клинички студии со една рака за проценка на безбедноста и изводливоста на ФМД или рандомизирани клинички студии кои се фокусираат на влијанието на ФМД врз токсичноста на хемотерапијата или врз квалитетот на животот на пациентите за време на самата хемотерапија. Во целина, овие студии сега вклучиле над 300 пациенти, а нивните први резултати се очекува да станат достапни во 2019 година.

Предизвици во Клиниката

Студијата за периодично постење или на FMD во онкологија не е лишена од загриженост, особено во врска со можноста овој вид диетален режим да може да ја засили неисхранетоста, саркопенија, кахексија кај предиспонирани или изнемоштени пациенти (на пример, пациенти кои развиваат анорексија како последица на хемотерапија) 18,19. Сепак, не се пријавени случаи на сериозно (над 3 одделение) губење на тежината или неухранетост во клиничките студии за пост во комбинација со хемотерапија објавена досега, и оние пациенти кои доживеале губење на тежината за време на постот, обично ја обновиле својата тежина пред последователен циклус без видлива штета. Како и да е, препорачуваме периодичната проценка на анорексија и нутриционистички статус со употреба на злато-стандардни пристапи18,19,146 150 да биде составен дел од овие студии и секое последователно нарушување на исхраната кај пациенти подложени на пост и / или ФМД брзо да се коригира.

Заклучоци

Периодичниот пост или ФМД постојано покажуваат моќни антиканцерогени ефекти кај моделите на рак на глувчето, вклучувајќи ја и можноста за потенцирање на хеморадиотерапија и ТКИ и активирање на антиканцерогени имунитет. Циклусите на ФМД се поизводливи од хроничните режими на исхрана бидејќи им овозможуваат на пациентите редовно да консумираат храна за време на ФМД, да одржуваат нормална диета помеѓу циклусите и да не резултираат со сериозно слабеење и евентуално штетни ефекти врз имунитет и ендокриниот систем. Особено, како самостојни терапии, периодичниот пост или ФМД циклусите веројатно ќе покажат ограничена ефикасност против утврдените тумори. Всушност, кај глувците, постот или ФМД влијаат на прогресијата на голем број карциноми слично на хемотерапијата, но сами, тие ретко се совпаѓаат со добиениот ефект во комбинација со лекови против рак што може да резултира во опстанок без карцином11,59. Така, ние предлагаме дека комбинацијата на периодични ФМД циклуси со стандардни третмани има најголем потенцијал за промовирање на преживување без карцином кај пациенти, како што сугерираат моделите на глувци11,59 (слика 3).

Оваа комбинација може да биде особено моќна од неколку причини: прво, лекови за карцином и други терапии можат да бидат ефективни, но дел од пациентите не реагираат бидејќи клетките на ракот усвојуваат алтернативни метаболички стратегии кои водат до преживување. Овие алтернативни метаболички режими се многу потешки за одржување во услови на пост или FMD заради недостатоци или промени во гликозата, одредени аминокиселини, хормони и факторите на раст, како и на други непознати патишта што водат до смрт на клетките. Второ, постот или FMD може да го спречат или намалат стекнувањето на отпор. Трето, постот или FMD ги штитат нормалните клетки и органи од несакани ефекти предизвикани од широк спектар на лекови за карцином. Врз основа на претклинички и клинички докази за изводливост, безбедност и ефикасност (при намалување на IGF1, висцерална маст кардиоваскуларни фактори на ризик), ФМБ, исто така, се јавуваат како одржлив диетален пристап што треба да се изучува во превенцијата на ракот. Важен иден предизвик ќе биде да се идентификуваат овие тумори кои се најдобри кандидати да имаат корист од пост или FMD. Дури и кај типови на карцином кои очигледно помалку реагираат на постот или на FMD, сè уште е можно да се идентификуваат механизмите на отпорност и да се интервенира со лекови кои можат да го вратат тој отпор. Спротивно на тоа, треба да се посвети поголема претпазливост кај другите видови диети, особено ако е богата со калории, бидејќи тие можат да доведат до влошување и да не се инхибираат раст на одредени видови на рак. На пример, КД се зголемува раст на модел на меланом со мутиран BRAF кај глувци123, а исто така беше објавено дека ја забрзува прогресијата на болеста кај глушецот AML модел72.

Покрај тоа, неопходно е да се применат FMD со разбирање на механизмите на дејствување, од нивната моќност ако се примени неправилно може да генерира негативни ефекти. На пример, кога стаорците се постеа и се лекуваа со моќен карциноген пред да се поправат, ова резултираше во раст на аберантни фокуси на црниот дроб, дебелото црево ректумот кога се споредуваат со стаорци кои не се постат151,152. Иако механизмите вклучени во овој ефект не се разбрани, и овие фокуси можеби немаат резултат тумори, овие студии сугерираат дека минимален период од 24-48 часа помеѓу третманот со хемотерапија и враќањето на нормалната диета е важен за да се избегне комбинирање на сигналите за повторно растење присутни за време на доењето после постот со високи нивоа на токсични лекови како што е хемотерапија. Клиничките студии за пост или ФМД кај пациенти подложени на хемотерапија ја поддржуваат неговата изводливост и целокупната безбедност52,53,58,61. Во рандомизирано испитување со мала големина во кое беа опфатени 34 пациенти, ФМД им помогна на пациентите да го задржат квалитетот на животот за време на хемотерапија и намален замор61. Покрај тоа, прелиминарните податоци сугерираат на потенцијалот на постот или ФМД да се намали индуцирана хемотерапија Оштетување на ДНК кај здравите клетки кај пациенти52,53.

Тековните клинички студии на ФМД кај пациенти со карцином 63,65-68 ќе дадат посолидни одговори за тоа дали пропишувањето периодични ФМД во комбинација со конвенционалните антиканцерогени агенси помага да се подобри толерантноста и активноста на последниот. Важно е да се земе предвид дека ФМД нема да бидат ефикасни во намалувањето на несаканите ефекти од третманите со карцином кај сите пациенти, ниту, пак, ќе работат на подобрување на ефикасноста на сите терапии, но тие имаат голем потенцијал да го сторат тоа барем за дел и евентуално за најголем дел од пациентите и лековите. Несакани или неухранети пациенти или пациенти со ризик од неухранетост не треба да бидат запишани во клинички студии на пост или ФМД, а нутриционистичкиот статус и анорексијата на пациентот треба внимателно да се следат во текот на клиничките испитувања. Соодветно внес на протеини, есенцијални масни киселини, витамини минерали комбинирани, кога е можно, со лесна и / или умерена физичка активност насочена кон зголемување на мускулите маса треба да се примени помеѓу циклусите на постот или FMD со цел пациентите да одржат здрав посно телесен маса18,19. Овој мултимодален диетален пристап ќе ги зголеми придобивките од постот или FMD додека истовремено ќе ги заштити пациентите од неухранетост.

Референци: